摘要
 
      利用激光頂空氧氣對帶有空氣頂空的樣品進行容器閉合完整性測試（CCIT），以檢測小缺陷（≤20微米）和大缺陷（0.5-2 mm），評估樣品在產(chǎn)品包裝生命周期任何時間點的容器閉合完整性（CCI）。本文將討論利用氧氣頂空分析對空氣頂空樣品進行CCI方法的開發(fā)和驗證，包括對不同容器尺寸和填充體積的考慮。
 
 介紹
 
      通過將空氣頂空樣品儲存在密封的氮氣環(huán)境中并監(jiān)測頂空氧氣的減少情況，可以對帶有空氣頂空的樣品進行激光頂空氧氣容器封閉完整性測試（CCIT）。該無損、定量、確定性試驗允許檢測小（小于等于20微米）和大（0.5-2毫米）缺陷，評估產(chǎn)品包裝生命周期中任何一點樣品的容器密封完整性（CCI）。本文將討論利用氧氣頂空分析對空氣頂空樣品進行CCI方法的開發(fā)和驗證，包括對不同容器尺寸和填充體積的考慮。
 
     在產(chǎn)品包生命周期中，CCIT可以在多個點上使用。進行CCI檢測的一個常見原因是代替無菌檢測（食品和藥物管理局，2008年）。對于許多藥物，如非腸道藥物產(chǎn)品，保持無菌是一個關鍵的質(zhì)量屬性。為了利用CCIT建立無菌質(zhì)量屬性，在產(chǎn)品放行時或初始時間點進行傳統(tǒng)的無菌檢測或其他已驗證的無菌釋放機制，以驗證產(chǎn)品批次是否無菌。然后，在未來的穩(wěn)定時間點（通常是每年一次），可以用CCIT代替無菌檢查，以確定不存在微生物污染的缺陷。
 
     在USP<1207>包裝完整性評估-無菌產(chǎn)品章節(jié)中列出了使用激光頂空分析（包括氧氣頂空分析）進行容器密封完整性測試的方法。本文中的方法開發(fā)和驗證遵循USP<1207>一章中列出的指南。（美國藥典公約，2016年）。
 
 CCIT的氧頂空分析
 
     直觀地說，氧氣頂空分析可用于檢測以改變頂空開始的容器中的泄漏（例如，凈化的小瓶、在氮氣下塞住的凍干小瓶等）。如果容器、封蓋或兩者之間的接口有缺陷，容器中的氧氣水平將隨著時間的推移而增加。與陽性對照和陰性對照相比，監(jiān)測這一增加可以確定容器密封完整性。然而，許多產(chǎn)品是用一個簡單的空氣頂空代替改變頂空。
 
    氧氣頂空分析也可用于通過故意暴露于低氧/高氮環(huán)境，測定具有初始空氣頂空的樣品的CCI。如果CCI有突破，這些挑戰(zhàn)條件將造成頂空氧氣的可檢測減少。通常，首先測量樣品的初始氧濃度（大約20%的大氣氧）。然后將樣品放入用氮氣吹掃并密封的容器中?；蛘?，可以使用手套箱或具有連續(xù)氮氣吹掃的類似容器來創(chuàng)造挑戰(zhàn)條件。在氮氣中儲存預定時間后，去除樣品，第二次測量頂空氧濃度。對每個容器計算頂空氧的變化，并與最大允許氧變化進行比較。下面的方法開發(fā)和驗證信息將集中于具有初始空氣頂空的樣品的情況。
 
 方法開發(fā)
 
     制定空氣樣品頂空氧CCIT法時，必須確定四個相互依賴的參數(shù)：1）待檢測缺陷的范圍（大?。?；2）樣品在氮氣中的適宜激發(fā)時間；3）后挑戰(zhàn)測試窗口，用于從挑戰(zhàn)條件中移除和測量樣品；和4）最大允許氧變化（MAOC），這是最大可允許的變化，在該變化之上，CCI應該被認為是妥協(xié)的。
 
     對上述參數(shù)有重大影響的一個因素是頂空容積。當樣品在激發(fā)條件下儲存時，頂空氣體濃度在擴散過程中發(fā)生變化。當小瓶頂部空間含有空氣并置于高氮/低氧環(huán)境中時，容器內(nèi)外的總壓力相等，但氧氣和氮氣濃度存在分壓差。隨著時間的推移，分壓差將通過任何缺陷達到平衡，從而導致h的可測量降低